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[뉴스포럼 7호] Notable Research
관리자 \| 410 \| 2019-08-28 12:00:33
Analyzing and Reanalyzing the Genome: Findings from MedSeq Project 서수현 (분당서울대학교병원 진단검사의학과) MedSeq Project는 Whole Genome Sequencing을 임상에 적용한 첫 Randomized Trial이며, 심근병증 환자 및 건강한 사람들 집단을 대상으로 Whole Genome Sequencing을 시행 후 그 결과를 적용함으로써 얻을 수 있는 임상적 유용성을 보기 위해 미국 National Institutes of Health (NIH)의 후원으로 진행되었습니다. 이 프로젝트는 지난 호 Notable Research로 실렸던 BabySeq Project와 함께 건강한 사람들 집단에서 Genetic Risk가 있는 Variant가 얼마나 검출될 수 있는지를 보여주고 있으며, 2014년 20명의 Whole Genome Sequencing 결과가 보고된 것을 시작으로 이 프로젝트에서 도출된 많은 결론들이 다각도로 분석되어 출판되었습니다. 최근 AJHG에 보고된 MedSeq Project 결과에서는 50명의 건강인과 50명의 심근병증 환자들을 대상으로 시행한 Whole Genome Sequencing 결과를 종합하여 Monogenic Disease뿐 아니라 Phamacogenomic Trait, Rare Blood Antigens 그리고 Complex-Trait Risk에 대한 정보를 제공하였으며, 첫 분석이 이루어진 후 평균 13개월 후 재분석을 시행했을 때 추가로 얻을 수 있는 데이터의 유용성에 대해 보고하였습니다.^[1] 초기 분석은 2013년 7월부터 2015년 2월 사이에 이루어졌으며, 기본적인 분석은 Previously-Reported Disease-Associated Variants와 Novel Variants with A Predicted LoF Effect에 해당되는 Variants 중 Gene-Disease Evidence를 리뷰하여 추려진 1,354개의 유전자에서 검출된 변이들을 대상으로 리뷰를 시행하였다고 합니다. 그리하여 처음에는 개인별 평균 5,300만개의 염기변이들이 검출된 상태에서 Filtration을 거치며 최종적으로는 개인별 평균 67개(Range 50-81)로 추려지며 1,820개의 Unique Variant가 남게 됩니다. 이 중 Gene-Disease Validity 혹은 Platform Specific하게 발생하는 Artifact를 제외한 1,018개의 Variant를 대상으로 Classification을 시행해 36.6%(373/1,018)는 Benign/Likely Benign, 44.3%(451/1,018)는 VUS, 6.1%(62/1,018)는 Likely Pathogenic, 12.8%(130/1,018)가 Pathogenic으로 분류되었으며 VUS는 VUS-FP(Favor Pathogenic), VUS, VUS-FB(Favor Benign)으로 세분화시켜 VUS-FP 및 LP, P로 분류되는 염기변이 총 217개를 Reportable Variant로 보았습니다. [Fig 1] [Fig 1] Final Variant Classifications 이후 평균 13개월(Range 6-23개월)의 시간이 지난 후, 업데이트된 데이터베이스들을 이용해 VCF File에서 새로 Annotation을 시행하여 분류한 결과, 총 315개의 추가적인 변이가 검출되었고 이 중 13개가 Reportable Variant로 분류되었습니다. 또한 기존에 VUS 이하의 카테고리로 분류되었으나 추가적인 근거로 인해 Reportable Variant로 재분류 된 경우가 5건이 있었습니다. [Fig 2A] 또한 기존 분석으로 Reportable Variant로 분류되었던 Variant 중, Classification이 변경된 경우가 14건이 있었으며 [Fig 2B], 최종적으로 총 100명의 검사 대상자 중 22%인 22명에서 Genetic Variant에 대한 분류가 업데이트 되었습니다. 최종 결과를 정리해보면 첫 분석에서 총 50명의 심근병증 환자 중 48%인 24명에서 질병을 설명할 수 있을 염기변이를 찾을 수 있었으며, 심근병증을 제외한 다른 Monogenic Disease Risk Finding은 100명 중 21명에서 확인되었습니다. 또한 대부분의 환자(94%)에서 열성유전질환의 Carrier로 밝혀져, 단 두 명을 제외한 98%의 검사대상자가 Monogenic Disease Risk나 Carrier-Status Variants를 가지고 있었습니다. Pharmacogenomics 결과를 보았을 때에는, 총 95%의 검사대상자에서 Non-Standard Dosing을 추천하는 결과가 검출되었으며, Blood Antigen Studies 결과로는 31%에서 Rare Blood Antigen이 검출되었습니다. [Fig 2] Summary of Genome Reanalysis Findings and Variant Reclassification NGS의 Clinical Service가 활성화되면서 일정 시간이 지난 후 이를 재분석하는 것에 대한 관심도 증가하고 있습니다. 이는 Genomic Variant의 Classification을 시행할 때 사용되는 여러 Database들이 시간이 지남에 따라 업데이트되면 염기변이의 해석이 달라질 수 있다는 논리에 근거하고 있습니다. 최근 NEJM에 실린 Correspondence Article에서도 Clinical Exome Sequence Data를 5년에 한번 재분석할 수 있도록 설정한 Semiautomated Reanalysis Process를 이용했을 때 Molecular Diagnostic Yield가 높아졌음을 보여주었습니다.^[2] 단, 이러한 재분석에 대한 수가가 책정되지 않은 상태에서 시행되는 재분석은 현실적이지 않을 것이라는 우려도 있습니다. ACMG에서 제시한 재분석에 관한 권장 사항에서도 유전체검사 결과의 재분석 서비스에는 수가 책정이 동반되어야 Long-Term Success of Clinical Genomic Testing으로 유지될 수 있다고 언급되었듯이 현실적인 재분석 시스템 및 수가에 대한 고민이 필요한 시점인 것 같습니다.^[3] [참고문헌] [1] Machini K, Ceyhan-Birsoy O, Azzariti DR, et al. Analyzing and Reanalyzing the Genome: Findings from the MedSeq Project. Am J Hum Genet 2019;105:177-188. [2] Liu P, Meng L, Normand EA, et al. Reanalysis of Clinical Exome Sequencing Data. N Engl J Med 2019;380:2478-2480. [3] Deignan JL, Chung WK, Kearney HM, et al. Points to consider in the reevaluation and reanalysis of genomic test results: a statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med 2019;21:1267-1270.
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