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[뉴스포럼 7호] Focus on
관리자 \| 906 \| 2019-08-28 10:36:25
럭스터나, 유전성 망막질환의 유전자 치료제 최초로 미국 FDA 승인 신주영 (서울특별시립 보라매병원 안과) 지난 2017년 12월, 유전성 망막질환을 치료하는 유전자 치료제인 럭스터나[Luxturna(Voretigene Neparvovec), Spark Therapeutics, USA]가 유전자 치료로는 최초로 미국 FDA에 의해 승인됐다. 럭스터나는 아데노 바이러스 벡터에 정상적 RPE65 유전자를 실어 돌연변이 RPE65 유전자를 가진 환자의 세포에 삽입하여 유전자의 원래 기능을 가지는 단백질을 유도하는 방식으로 작용하는 유전자 치료제로 망막 하에 수술적으로 주사한다. 유전성 망막질환은 다양한 유전자들의 변이로 인해 발생하는데, 그중 RPE65 유전자는 시각회로에서 All-Trans-Retinol을 11-Cis-Retinol로 만드는 효소를 만든다. RPE65 유전자에 돌연변이가 나타나면 망막세포 내의 RPE65 단백질이 감소하고, 결국 망막세포가 파괴돼 시력이 소실되어 실명에 이르게 된다. 이번에 FDA 승인을 받은 럭스터나는 정상적인 RPE65를 생성할 수 있는 DNA를 바이러스 벡터 안에 담아 이를 수술적으로 망막 하에 주입하여 정상적인 RPE65 생성용 DNA가 망막색소상피세포 핵 안으로 들어가 환자의 염색체와 독립적으로 존재하는 상태에서 정상적인 RPE65 단백질을 생산하게 하여 결과적으로 망막세포의 파괴를 막고 시력을 회복시키는 방법으로 치료하고자 만들어진 약물이다. 이미지 출처: https://luxturna.com 럭스터나 임상시험에서 기능적 회복 확인, 그러나 럭스터나의 3상 임상시험 결과는 2017년 Lancet지, 2019년에 Ophthalmology지에 보고되었는데, RPE65 유전자의 돌연변이가 있으며 빛간섭단층촬영 등의 검사에서 망막세포가 어느 정도 남아 있는 것이 확인된 만 3세 이상의 환자를 대상으로 한 치료군 21명, 대조군 10명의 임상연구였다. 본 임상시험을 위해 시력이 매우 나쁜 환자에서의 기능 평가를 하는 검사인 다양한 조도에서 흰색 바닥에 검은색 화살표 경로를 따라가는 Multi-Luminance Mobility Test가 개발되었고, 망막하 주사 치료 1년 후 치료군에서 이 검사 결과가 더 향상되었다. 또한 시야각의 총합이 치료군에서 유의하게 증가하였다. 하지만 시력에 있어서는 큰 호전을 보이지 않았다. 안전성에 있어서는 유리체 절제술 및 망막하 주사에서 발생할 수 있는 안구의 부작용 이외에 특별한 다른 부작용이 보고되지는 않았다. 두 명에게서 치료를 요하는 심각한 부작용이 있었는데, 안내염 치료에 합병된 안압 상승으로 시신경위축 1례, 중심와 기능 상실 1례가 있었다. 그 외 최장 4년까지의 경과 관찰 기간 동안 심한 면역반응 등은 관찰되지 않았다. Multi-luminance mobility test, 이미지 출처: https://luxturna.com 그러나 이 임상시험에서는 대상자가 RPE65 돌연변이를 가진, 특정 시력 이하의, 만3세 이상의 환자를 대상으로 하였다는 점, 연구자들이 개발한 시기능 평가방법으로 개선이 평가되었다는 점, 평가 시점이 치료 후 1년에서 최장 4년이었다는 점 등에 주의하여 결과를 해석해야 한다. 그럼에도 불구하고 현재 아예 치료 방법이 없는 심각한 희귀한 유전질환을 대상으로 조금이라도 호전 효과를 기대할 수 있다는 점에서 럭스터나는 빠른 미국 FDA의 승인을 받을 수 있었다. 임상 시험에서 치료 후 시기능의 개선 정도도 정상적인 시력 수준으로의 회복이 아닌 아주 작은 수준이지만 워낙 시력이 안 좋은 사람에게는 이러한 작은 개선이라도 삶의 질에는 영향을 미칠 수 있기 때문에 그 가치를 평가받았다. 그러나 이러한 명확한 대상자를 가진 임상시험을 기반으로 이루어진 승인이기에 럭스터나의 적응증도 굉장히 엄격하다. RPE65 유전자 두 개 모두 돌연변이가 확인되어야 하며 이미 변성이 진행된 환자가 아닌 잔여 망막 세포가 있는 환자에서 치료효과를 기대해 볼 수 있기때문에 빛간섭단층촬영 등의 검사에서 망막세포가 어느정도 남아 있는 것이 확인되어야 한다. 럭스터나의 성공으로 다른 유전성 망막질환의 치료제 개발도 기대돼 앞서 언급한 것처럼 유전성 망막질환은 다양한 유전자의 돌연변이로 인해 발생하고 유전 양상도 우성, 열성 등 매우 다양하지만 임상 양상은 비슷하게 나타날 수 있다. 그래서 단일 유전자 돌연변이로 발생하는 질환에 비하여 원인 유전자를 찾기도 매우 어려울 뿐만 아니라 한 종류의 유전자 치료제로 모든 유전성 망막질환을 치료할 수 없다는 문제점 또한 가지게 된다. 하지만 망막질환은 비교적 접근이 쉽고 국소적인 치료가 가능하다는 점, 면역 회피로 인하여 면역 반응 유발이 적다는 점, 전신적 부작용 위험이 적다는 점, 영상 촬영 등의 용이성 등으로 인하여 유전자 치료제 개발의 타깃이 되어 왔고, 럭스터나가 그 첫 번째로 시장에 도입되었다. 럭스터나 외에도 CNGB3, REP1, CHM, ND4, RS1, MERTK, RPGR, ABCA4, ABCA5 등 다양한 유전성 망막질환의 원인 유전자를 타깃으로 하는 치료제가 개발되어 현재 임상시험을 진행하고 있다. 유전성 망막질환 외에도 Spinal Muscular Atrophy 치료제인 Zolgensma도 미국 FDA의 승인을 받는 등 많은 유전성 희귀질환들에 대해 유전자 치료제가 나올 것으로 보인다. 유전자 치료제는 현재 치료법이 없는 희귀·유전질환이나 기존 치료법에 대한 미충족 수요가 높은 퇴행성·난치성 질환의 근본 원인을 치료할 수 있다는 점에서 각광을 받고 있다. 또한 시장성에 대한 기대 상승으로 세계적인 대규모 제약회사의 투자 확대, 유전체 편집기술의 발전, 전달체(Vector) 및 전달시스템(Delivery System) 관련 기술의 진보와 미국시장의 개방이 향후 유전자 치료제 시장 성장에 큰 기여할 것으로 생각된다. 하지만 국내에서 럭스터나 치료를 받을 수 있는 사람은 얼마나 될까? 특정 희귀 유전자 돌연변이가 있는 환자를 대상으로 하는데다가 양안 모두 치료할 경우 10억 원 가량이 드는 초고가의 약제이다. 이러한 고가의 약제를, 환자의 기대치에는 못 미칠 수 있을 만한 작은 시기능 개선만이 확인된 적은 대상자수의 임상시험의 불확실한 결과를 가지고도 사용해 볼 것인가에 대한 조심스러운 지적도 있다. 럭스터나의 개발이 과학적으로는 큰 성과에 해당할 수 있겠으나 실제적으로 도움을 줄 수 있을지 그리고 시장성이 있을지 의심을 받는 것도 이러한 이유에서다. 하지만 유전자 치료제의 승인으로 많은 유전성 망막질환 환자들이 조금이라도 나아질 수 있다는 희망을 얻었고, 앞으로 더 다양한 유전자 치료제의 개발과 임상시험이 지속적으로 이루어질 거라고 기대한다. [참고문헌] [1] https://luxturna.com [2] Darrow JJ. Luxturna: FDA documents reveal the value of a costly gene therapy. Drug Discov Today. 2019;24(4):949-54. [3] Dias MF, Joo K, Kemp JA, Fialho SL, da Silva Cunha A, Jr., Woo SJ, et al. Molecular genetics and emerging therapies for retinitis pigmentosa: Basic research and clinical perspectives. Progress in retinal and eye research. 2018;63:107-31. [4] Russell S, Bennett J, Wellman JA, Chung DC, Yu ZF, Tillman A, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;390(10097):849-60. [5] Maguire AM, Russell S, Wellman JA, Chung DC, Yu Z-F, Tillman A, et al. Efficacy, Safety, and Durability of Voretigene Neparvovec-rzyl in RPE65 Mutation-Associated Inherited Retinal Dystrophy: Results of Phase 1 and 3 Trials. Ophthalmology.. 2019. Article in press.
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